Kabamikuin, Plasmodium falciparum translasyon elongasyon faktör-2 (EF-2) inhibisyonu yapan yeni bir antimalaryaldir. Bu çalışmada sağlıklı gönüllülere, P. falciparum sporozoitlerinin doğrudan venöz inokülasyonunu (DVİ) takiben verilen tek doz oral kabamikuin dozlarının kemoprofilaktik aktivitesi ve doz-maruz kalma-etkililik ilişkisi araştırılmış.
Çalışma Hollanda’nın Leiden şehrinde tek merkezli, faz 1b, randomize, çift kör, plasebo kontrollü, adaptif ve doz bulma çalışması olarak tasarlanmış. Daha önce sıtma geçirmemiş 18-45 yaş arası sağlıklı erişkinler beş gruba ayrılmış ve kabamikuin veya plasebo olacak şekilde (3:1) atanmış. Tek doz oral kabamikuin (200, 100, 80, 60 veya 30 mg) veya plasebo, DVİ’den 2 saat sonra (erken karaciğer evresi) veya 96 saat sonra (geç karaciğer evresi) olacak şekilde uygulanmış. Per-protokol analize dayalı birincil sonlanım noktaları, DVİ’den sonraki 28 gün içinde parazitemi geliştiren katılımcı sayısı, parazitemiye kadar geçen süre, parazitin kan evresindeki büyümenin belgelendiği katılımcı sayısı, sıtma semptomlarının gelişmesi ve maruz kalma-etkililik modellemesi olarak belirlenmiş. Kabamikuinin karaciğer evreleri üzerindeki etkisi, paraziteminin ortaya çıkmasıyla dolaylı olarak değerlendirilmiş. Çalışma kapsamında DVİ yapılan ve ilaç dozu uygulanan kişilerde ilacın güvenliği ve tolere edilebilirliği ikinci sonlanım olarak belirlenmiş.
17 Şubat 2020-29 Nisan 2021 tarihleri arasında 39 sağlıklı katılımcı çalışmaya alınmış (erken karaciğer evresi: 30 mg (n=3), 60 mg (n=6), 80 mg (n=6), 100 mg (n=3), 200 mg (n=3), plasebo (n=6); geç karaciğer evresi: 60 mg (n=3), 100 mg (n=3), 200 mg (n=3), plasebo (n=3)). Doza bağımlı bir kemoprofilaktik etki gözlenmiş. Kabamikuin’in 60 mg verildiği 6 katılımcıdan 4’ü (%67), 80 mg verildiği 6 katılımcıdan 5’i (%83), 100 ve 200 mg verildiği 3 katılımcınınsa hepsi 28.güne kadar parazitemiden korunmuş. Plasebo ve 30 mg kabamikuin verilen tüm katılımcılarda parazitemi gelişmiş. Sıtmanın erken veya geç karaciğer evresinde, tek doz oral kabamikuin 100 mg veya daha yüksek bir dozda uygulandığında parazitemiye karşı %100 koruma sağlamış. Erken karaciğer evresinde olanlarda parazitemiye kadar geçen medyan süre, plasebo grubu için 10 gün iken, kabamikuinin 30, 60 ve 80 mg dozu için sırasıyla 15, 22 ve 24 güne uzamış.
Parazitemisi olan plasebo grubundaki ve 30 mg kabamikuin grubundaki bir katılımcı dışındaki tüm katılımcılarda parazitin kan evresindeki büyüme gösterilmiş. Hem erken hem de geç karaciğer evresindeki grupta olan katılımcıların büyük bir kısmı herhangi bir sıtma semptomu göstermemiş. Semptomu olanların da şiddeti hafifmiş. Doz-maruz kalma-etkililik ilişkisi incelendiğinde ilacın medyan maksimum konsantrasyon süresi 1-6 saat olarak bulunmuş. Erken karaciğer evresindeki tüm kabamikuin doz gruplarında 6-12 saat arasında ikincil bir pik olduğu gözlenmiş. Kabamikuin, tüm doz grupları için güvenli ve tolere edilebilir bulunmuş. Erken karaciğer evresi grubundaki 27 katılımcının 26’sı (%96) ve geç karaciğer evresi grubundaki 12 katılımcının 10’u (%83.3) kabamikuin veya plaseboyla yapılan tedaviyle ortaya çıkan en az bir yan etki bildirmiş. Bu yan etkilerin çoğu hafif şiddetteymiş ve sekel bırakmadan iyileşmiş. Kabamikuinle ilişkili en sık bildirilen yan etki baş ağrısıymış. Yan etkilerin insidansı, şiddeti veya nedenselliği doza bağımlı bulunmamış.
Bu çalışmanın sonuçları, kabamikuinin doza bağımlı kemoprofilaktik bir aktiviteye sahip olduğunu göstermiş ve daha önce yapılan çalışmalarla değerlendirildiğinde parazitin kan evrelerine karşı aktivitesinin kanıtlanmış olması ve 150 saatten daha uzun bir yarı ömrü de olması sebebiyle sıtmayı önlemek için tek doz aylık bir rejim olarak geliştirilebileceğini düşündürmüştür.
van der Plas JL, Kuiper VP, Bagchus WM, et al. Causal chemoprophylactic activity of cabamiquine against Plasmodium falciparum in a controlled human malaria infection: a randomised, double-blind, placebo-controlled study in the Netherlands. Lancet Infect Dis. 2023: S1473-3099(23)00212-8.
Makale İçin Tıklayınız
