Seftolozan/tazobaktamın geniş spektrumlu β-laktamaz (ESBL) üreten Enterobacterales’e karşı yaygın olarak kullanıldığı, ancak FDA onaylı dozajın aralıklı infüzyona ve yeterli β-laktamaz inhibisyonu varsayan sabit 2:1 oranına dayandığı belirtilmiş. Tazobaktamın daha hızlı ve değişken klirensinin terapötik düzeyin altında maruziyet endişesine yol açtığı vurgulanmış. Bu çalışmada, sürekli infüzyonun (Sİ) farmakokinetik hedeflere ulaşmayı iyileştirip iyileştirmediği ve mevcut dozun her iki bileşeni de yeterince kapsayıp kapsamadığı değerlendirilmek istenmiş. Terapötik ilaç izlemi (Tİİ) ile Sİ seftolozan/tazobaktam alan ve hastanede yatan 139 yetişkin hasta analiz edilmiş. Serbest kararlı durum konsantrasyonları (fCss) ve gözlemlenen klirens hesaplanmış ve böbrek fonksiyon katmanları boyunca değerlendirilmiş. Popülasyon farmakokinetik modelleme ve Monte Carlo simülasyonları kullanılarak her bir ilaç için hedefe ulaşma olasılığı (probability of target attainment, PTA) incelenmiş.
Böbrek fonksiyonuna göre ayarlanmış Sİ rejimlerine rağmen hastaların %38.1’inde tazobaktam fCss değerinin <4 mg/L olduğu ve bu eşik değerin, etkinliğin azalması ve direnç gelişimi ile ilişkili olduğu gösterilmiş. Buna karşın yalnızca %2.5 hastada seftolozan fCss <8 mg/L (Enterobacterales için klinik duyarlılık eşiği olan MİK’nin 4 katı) saptanmış. Tazobaktam klirensinin (ortalama 7.41 L/saat) seftolozandan 2.5 kat daha yüksek olduğu ve önemli ölçüde değişkenlik gösterdiği (CV %115) bildirilmiş; böbrek fonksiyonunun klirens değişkenliğinin yalnızca %23’ünü açıklayabildiği belirtilmiş. Kohortun yaşlı bir popülasyondan oluştuğu (medyan yaş 66 yıl; hastaların %26.6’sı ≥75 yaş) ve bunun tazobaktam klirensini düşürmüş olabileceği, dolayısıyla daha genç hastalarda maruz kalmama durumunun daha da belirgin olabileceği ifade edilmiş. Monte Carlo simülasyonlarının, standard dozlamanın ESBL üreten Enterobacterales’e karşı yalnızca %29–54 oranında kümülatif yanıt sağladığını, buna karşın pnömoni için ruhsatlandırılmış dozlara benzer şekilde 2–3 kat daha yüksek seftolozan/tazobaktam dozları içeren optimize edilmiş rejimlerde bu oranın %73–82’ye yükseldiğini gösterdiği belirtilmiş. Sonuç olarak, mevcut seftolozan/tazobaktam dozunun, Sİ ile dahi tazobaktam için sıklıkla terapötik düzeyin altında kaldığı; bu bulguların sabit oranlı formülasyonları sorguladığı ve etkinliği korumak ve direnç gelişimini baskılamak için bireyselleştirilmiş, bileşen odaklı dozajlamayı desteklediği ifade edilmiş.
Pai MP, Cojutti PG, Gatti M, et al. Keeping the horse with the cart: are we underdosing tazobactam even when using continuous-infusion ceftolozane/tazobactam for effectively preventing resistance development by ESBL-producing Enterobacterales? Antimicrob Agents Chemother. 2025: e0121525.
