Olorofim, geliştirilen ilk orotomid antifungal ajandır ve mevcut tedavilere dirençli mantarlara karşı etkilidir. Olorofim, mantar hücrelerinde pirimidin biyosentezini bozarak hücre ölümüne yol açar. Bu çalışmada, olorofimin invazif fungal infeksiyon (İFİ) tedavisindeki etkinliği ve güvenliliğine dair ilk veriler elde edilmiş.
Bu tek kollu, açık etiketli, çok merkezli faz 2b çalışmasına, kanıtlanmış ya da olası İFİ’si olan ve tedavi seçeneği kısıtlı 16 yaş ve üzeri hastalar dahil edilmiş. İlk 58 hasta, birinci günde 180–300 mg’lık (iki veya üç doza bölünmüş) yükleme dozu, ardından ikinci günden itibaren 120–240 mg/gün (iki veya üç doza bölünmüş) idame dozu şeklinde oral olorofim almış. İlk 25 hastadan elde edilen farmakokinetik veriler doğrultusunda, 59. hastadan itibaren doz rejimi sadeleştirilmiş ve birinci günde 150 mg x2 yükleme, ardından 90 mg x2/gün idame tedavisi uygulanmış. Birincil sonlanım noktası, altıncı haftada birleşik yanıt (klinik, radyolojik ve mikolojik yanıt) olup; tam veya kısmi iyileşme “başarı”, stabil hastalık, progresyon veya ölüm ise “başarısızlık” olarak değerlendirilmiş. İkincil sonlanım noktaları, 12. haftada klinik, radyolojik ve mikolojik yanıt ile altıncı ve 12. haftada tüm nedenlere bağlı mortalite oranları olarak belirlenmiş.
6 Haziran 2018 – 8 Eylül 2022 arasında 11 ülkedeki 22 merkezden 203 hasta olorofim ile tedavi edilmiş. İki yüz iki hastanın İFİ tanısı kültürde etyolojik patojenlerin üretilmesi ile doğrulanmış [Aspergillus türleri (n=101, bunların 22’si azol dirençli), Lomentospora prolificans (n=26), Scedosporium türleri (n=22), Coccidioides türleri (n=41), diğer mantarlar (n=12)].
Birleşik yanıt (klinik, radyolojik ve mikolojik yanıt) altıncı haftada %28.7 [95% güven aralığı (GA): 22.6–35.5), 12. haftada %27.2 (21.2–33.9) olarak bulunmuş. Stabil hastalığın “başarı” kabul edildiği analizde oranlar 42. günde %75.2, 84. günde %63.4 imiş. Klinik yanıt oranı altıncı haftada %59.9, 12. haftada %54.0 bulunmuş. Tüm nedenlere bağlı mortalite altıncı haftada %11.9, 12. haftada %16.3 imiş. Ana tedavi süresi ortalama 73 (±25) günmüş. Ana tedavi fazından sonra uzatılmış tedavi alan 114 hastada ortalama süre 361 (±220) günmüş. Olorofimle ilişkili karaciğer enzim yüksekliği ve gastrointestinal intolerans %10 oranında bildirilmiş. Tedaviye bağlı mortalite izlenmemiş.
Olorofim, tedavi seçeneği sınırlı invazif fungal hastalığı olan hastalarda etkin ve iyi tolere edilebilir etki göstermiş. Bu yeni antifungal ajanın klinik kullanımdaki yerini netleştirmek için daha ileri çalışmalara ihtiyaç olduğu vurgulanmış.
Maertens JA, Thompson GR, Spec A, et al. Olorofim for the treatment of invasive fungal diseases in patients with few or no therapeutic options: a single-arm, open-label, phase 2b study. Lancet Infect Dis. 1 Haziran 2025.
