Mevcut yüksek etkili antiretroviral tedavi (HAART veya ART), yeni ortaya çıkan HIV-1 infeksiyonunu etkili bir şekilde baskılar ancak HIV rezervuar hücrelerini ortadan kaldırmada başarısız olur. Bu durum da ART kesildikten sonra hızlı viral geri dönüşe yol açar. HIV-1 Env⁺ hücrelerini hedeflemek üzere tasarlanmış kimerik antijen reseptörlü (CAR) T hücreleri, bu kalıcı rezervuarları ortadan kaldırmak veya kontrol altına almak ve HIV-1 infeksiyonunun kalıcı kontrolünü sağlamak için umut vadeden bir strateji sunmaktadır. Bununla birlikte, en büyük zorluk, özellikle çözünür CD4 (sCD4) bazlı CAR-T hücreleri olmak üzere, bu tür CAR-T hücrelerinin HIV infeksiyonuna duyarlılığıdır. Bu çalışmada, HIV-1 zarf glikoproteini (Env) ile disülfit bağı oluşumunu sağlamak ve böylece viral girişi azaltarak HIV infeksiyonuna karşı koruma sağlamak amacıyla, CD4 Ig benzeri alan 1’de (D1C olarak adlandırılan) S85C mutasyonunu
içeren bir sCD4 bazlı CAR tasarlanmış.
D1C/sCD4 CAR-T hücreleri, Env uyarımına yanıt olarak T hücresi aktivasyonunu ve sitotoksisiteyi artırırken, in vitro ve in vivo olarak HIV-1 infeksiyonuna direnç gösterdi. Ayrıca, herpes virusu giriş aracısı (HVEM) hücre içi alanı, sitokin indüksiyonunu, sitotoksisiteyi artıran ve CAR-T hücrelerinin olumlu merkezi bellek fenotipini ve kalıcılığını destekleyen optimal bir kostimülatör alan olarak tanımlandı. İnsanlaştırılmış fare modellerinde, D1C/sCD4 CAR-T hücreleri, vahşi tip (WT)/sCD4 CAR-T hücrelerine kıyasla üstün kalıcılık ve ART kesintisi sonrası HIV nüksü kontrolünde iyileşme gösterdi.
Bu bulgular, HIV direncini ve optimize edilmiş kostimülasyonu birleştirerek HIV hedefli CAR-T hücre tedavisinin etkinliğini ve kalıcılığını artırmak için yeni bir stratejiyi vurgulamaktadır.
Lou Y, He X, Li G, et al. CD4-based chimeric antigen receptor (CAR)-T cells with resistance to HIV-1 ınfection and enhanced anti-HIV efficacy: covalent interaction between CD4-CAR and HIV-1 envelope glycoprotein. J Med Virol. 2026; 98 (3): e70853.
