SIMPLIFY çalışması İspanya’da 21 üçüncü basamak hastanede yürütülmüş. Çalışmaya meropenem, imipenem, piperasillin–tazobaktam, sefepime, seftazidim ya da aztreonam gibi etken bakteriye yönelik in-vitro etkili anti-psödomonal beta-laktam ile empirik monoterapi verilen (kan kültürü alınması sonrası ilk 24 saatte başlanmış) , önceden de-eskalasyon için belirlenmiş antibiyotiklerden en az birine in-vitro duyarlı etkeni olan ve ilk aktif antibiyotik verilmesinden sonra en az 5 gün intravenöz tedavi planlanan; 18 yaşından büyük, Enterobacterales bakteriyemisi olan hastalar dahil edilmiş. Karbapenemaz üreten Enterobacterales infeksiyonları ve 28 günden uzun tedavi planlanan (osteomyelit, endokardit gibi) infeksiyonlar dışlanmış. Antimikrobiyal duyarlılık testleri sonuçlandıktan sonra 48 saat içinde hastalar kontrol grubu (empirik tedavi ile devam edilen) ve de-eskalasyon grubu olmak üzere 1:1 randomize edilmiş. Yalnızca bakteriyeminin kaynağına göre (üriner sistem ya da diğerleri) tabakalandırılmış basit randomizasyon yapılmış.
De-eskalasyonda sırasıyla ampisilin, trimethoprim–sulfametoksazol (sadece üriner sistem infeksiyonları için), sefuroksim, sefotaksim ya da seftriakson, amoksisilin klavulonat, siprofloksasin ve ertapenem yer almış. İstisna olarak AmpC β-laktamaz veya GSBL üreticileri için seçenekler, diğer ilaçlara karşı duyarlılığa bakılmaksızın, kontrol grubunda meropenem veya imipenem ve de-eskalasyon grubunda trimetoprim-sülfametoksazol, siprofloksasin veya ertapenem ile sınırlandırılmış. Önerilen tedavi süresi 7-14 gün olup 5 gün aktif intravenöz tedavi sonrası stabil olan hastalarda oral tedaviye geçişe izin verilmiş. Çalışmanın primer sonlanım noktası klinik kür iken sekonder sonlanım noktaları mikrobiyolojik kür, rekürrens, C.difficile infeksiyonu, istenmeyen olaylar ve 60. günde klinik kür ve mortalite olarak belirlenmiş.
Değerlendirmeler sonucunda 2030 hastadan 331’i analiz edilmiş. Bunların 164’ü de-eskalasyon, 167’si kontrol gurbunu oluşturmuş. Bakteriyeminin en sık kaynakları sırasıyla safra yolları (129, %39) ve üriner sistem (126, %38) olarak tespit edilmiş. En sık patojenler E.coli (215, %65) ve K. pneumoniae ( 54, %16) imiş.
De-eskalasyon grubunda daha sık nozokomiyal infeksiyon meydana gelirken [44 (%26)’e karşı 27 (%17)], sepsis/septik şok sıklığı daha az görülmüş [35 (%21)’e karşı 48 [%29)]. Antipsödomonal tedavi medyan süreleri de-eskalasyon grubunda 2 gün (IQR 2-3), kontrol grubunda 7 günmüş (6-9). Her iki grupta en sık kullanılan empirik antibiyotik piperasilin-tazobaktammış.
Klinik kür de-eskalasyon grubunda 148 (%90), kontrol grubunda 148 (%89) olarak tespit edilmiş ve böylece de-eskalasyon önceden belirlenmiş eş değerlik kriterlerini karşılamış. Sekonder sonlanım noktaları açısından gruplar arasında anlamlı fark saptanmamış. Yapılan alt grup analizinde üriner sistem infeksiyonu olan hastlarda klinik kür de-eskalasyon grubunda %98 (59/60) iken kontrol grubunda %87 (55/63) olarak tespit edilmiş [risk difference 11.0 (1.8–20.2)]. Farklı sonlanımlar için yapılan alt grup ve DOOR analizlerinin sonuçlarının tutarlı olduğu ve eşdeğerlik hipotezini destekledikleri görülürken anti-psödomonal beta laktamlara maruziyet süresi göz önünde bulundurulduğunda de-eskalasyon üstün olarak değerlendirilmiş.
Potansiyel ekolojik faydaları göz önünde bulundurulduğunda, yazarlar çalışmalarının sonuçlarının aktif uygulamalarla de-eskalasyonun teşvik edilmesi için kanıt niteliğinde olduğunu belirtmişler.
López-Cortés LE, Delgado-Valverde M, Moreno-Mellado E, et al. Efficacy and safety of a structured de-escalation from antipseudomonal β-lactams in bloodstream infections due to Enterobacterales (SIMPLIFY): an open-label, multicentre, randomised trial. Lancet Infect Dis. 2024; 24 (4): 375-85.
