Bu çalışmada araştırmacılar, farmakometrik analiz yoluyla meropenem ve fosfomisin kombinasyonlarının çoklu ilaca dirençli Klebsiella pneumoniae’ye karşı antibakteriyel etkilerini ve farmakodinamik etkileşimlerini nicel olarak belirlemek ve kombine klinik eşik değerleri için kanıta dayalı bir gerekçe sunmayı amaçlamışlar.
Meropenem ve fosfomisin için insan farmakokinetiğini taklit eden dinamik in vitro infeksiyon modeli deneylerinden elde edilen, K. pneumoniae’nin (KPC, NDM, OXA-48, VIM, CTX-M, SHV vb. genleri taşıyan) 12 klinik suşuna ait in vitro veriler, farmakodinamik modelleme kullanılarak analiz edilmiş. Dokuz monoterapi ve kombinasyon doz rejimi (8 saatte bir 2 g intravenöz meropenem; intravenöz fosfomisin 6–24 g toplam günlük doz her 6 saatte bir, her 8 saatte bir veya sürekli infüzyon) değerlendirilmiş ve geniş meropenem ve fosfomisin minimal inhibitör konsantrasyonu (MİK) aralıklarında her bir doz rejimi için hedefe ulaşma olasılığı (PTA) (bakteriyostaz, 24 saat sonra 1-log ve 2-log öldürme) hesaplanmış.
Meropenem ve fosfomisin monoterapileri, yalnızca düşük MİK değerlerinde (meropenem için ≤4 mg/L, fosfomisin için ≤4 mg/L) %90 ve üzeri PTA oranına ulaşmış. Buna karşılık, kombinasyon tedavisi, düşük doz rejimleri kullanılarak 32 mg/L’ye (meropenem) ve 512 mg/L’ye (fosfomisin) kadar olan MİK’lerde bakteriyostaz için ve 32 mg/L ile 256 mg/L’de 1 log öldürme için %90 ve üzeri PTA sağlamış (meropenem 2 g + fosfomisin 2 g, 8 saatte bir). Yüksek doz kombinasyonlarında (meropenem 2 g + fosfomisin 8 g, 8 saatte bir), daha da yüksek MİK’lerde 1 log ve 2 log öldürme için %90’ın üzerinde PTA elde edilmiş.
Bu çalışmada, meropenem-fosfomisin kombinasyon tedavisinin çoklu ilaca dirençli K. pneumoniae suşlarına karşı güçlü bir sinerji sağladığı ve monoterapiye kıyasla ulaşılabilir klinik eşik değerlerini genişlettiği gösterilmiş. Bu bulgularla, meropenem ile kombinasyon halinde fosfomisin eşik değerinin yeniden uygulanması için kanıt sunduğu ve şiddetli infeksiyonu olan hastalarda önerilen doz rejimlerinin daha kapsamlı klinik doğrulamasını desteklediği belirlenmiş.
Farooq A, Martens M, Attwood MLG, Nordmann P, MacGowan A, Wicha SG. Meropenem and fosfomycin against Klebsiella pneumoniae: Towards a combination breakpoint using a pharmacometric approach. Clin Microbiol Infect. 2026: S1198-743X(26)00102-3.
Makale İçin Tıklayınız